SARS

Wie van een wat ouder bouwjaar is weet zich de uitbraak van SARS in 2002 en 2003 nog wel te herinneren. Het was de eerste grote pandemie veroorzaakt door een RNA-virus. De uitbraak startte in China, en was te traceren naar een markt waar vlees en organen van wilde dieren werden verkocht (Webster, 2004). Denk daarbij niet alleen een stukje hert, maar aan een brede range van allerlei buitenissige dieren en organen van onduidelijke herkomst. Grote hoeveelheden wilde dieren, waaronder loewakken en wasbeerhonden werden gedood omdat zij mogelijk drager waren van het SARS-virus (Wang & Eaton, 2007). Achteraf bleken vleermuizen de bron. De vleermuizen besmetten andere dieren, die vervolgens als voedsel in contact komen met mensen. Het virus sprong toen over van dieren op mensen (zoönose).

Er bestond op dat moment geen immuniteit onder de bevolking tegen dit virus, ook waren er geen effectieve anti-virale medicijnen of vaccins tegen dit virus. De enige manier om toen SARS in te dammen was het onder controle krijgen van de besmetting van de ene persoon naar de andere persoon. De Chinese overheid ontmoedigde (eufemisme) de pers om over deze uitbraak te schrijven. De WHO werd te laat en soms ook foutief geïnformeerd. Uiteindelijk doofde de pandemie uit en er werden volgens de officiële cijfers in totaal 8096 besmet, waarvan er 774 kwamen te overlijden. Dit geeft een 9,5% kans op overlijden na besmetting.

Coronacrisis

Bovenstaande zou je voor kennisgeving hebben aangenomen als we nu niet midden in de corona-crisis zouden zitten. Iedereen herkent deze korte schets nu. Een conclusie die hieruit af te leiden is, is dat men in algemene zin weinig geleerd heeft van SARS. Opnieuw was de uitbraak in Zuidoost China. Opnieuw was dit gerelateerd aan de smerige vleesmarkten aldaar, en de culinaire gewoonte om alles op te eten, tot aan vleermuizen toe. Opnieuw reageerde de Chinese overheid met het fameuze ontmoedigingsbeleid (Geraghty, 2020), iets waar communistische semi-dictaturen sowieso patent op lijken te hebben. Men was effectiever in het stoppen van dissidenten dan in het stoppen van het virus.

Een verschil met 2003 was dat de Chinese overheid deze keer, weliswaar te laat, wel veel steviger ingreep. Grote gebieden kwamen in een lock-down, wat zeker zal hebben bijgedragen aan de vermindering van de uitbraak. Net als bij SARS bleek men echter te laat om de verspreiding nog echt te kunnen controleren. Ook nu gold weer dat er nergens ter wereld een vaccin of ander soort medicijn beschikbaar was.

Dit is geen makkelijk praten achteraf. Al in 2007 schreven wetenschappers (Cheng et al., 2007) dat men feitelijk niet klaar was om een volgende uitbraak van SARS op te vangen. Men schreef dat daarnaast dat de gewoonte in Zuid-China om exotische dieren te eten, gecombineerd met de wetenschap dat veel van deze dieren een reservoir van coronavirussen zijn, een tikkende tijdbom is. Men waarschuwt dat men voorbereid moest zijn op een nieuwe uitbraak. Profetische woorden.

Overigens mag gezegd worden dat sommige landen in 2020 wel behoorlijk effectief reageerden op deze uitbraak van corona. Dit zijn de Aziatische landen die de SARS uitbraak hadden meegemaakt en nu wisten hoe ze moesten reageren. Dit geldt met name voor Hong Kong, Singapore, Japan en Zuid-Korea (figuur 1). De grafiek van Zuid-Korea stijgt weliswaar ook zeer snel, maar dat land heeft veel geïnvesteerd in enorme controles van de bevolking door bijvoorbeeld drive-in controlepunten waar de lichaamstemperatuur gecheckt wordt. Wanneer dit bijvoorbeeld in West-Europa zou gebeuren zouden de aantallen hoger liggen dan de grafiek nu aangeeft bij Europese landen (Hille, 2020).


Figuur 1. Besmettingsaantallen tot aan 13 maart 2020. Bron: FT analysis Johns Hopkins University.

Het coronavirus

De naam corona is afgeleid van uitstekende Spike-eiwitten (S-eiwitten) op de virusmantel. Deze geven het virus, door de elektronenmicroscoop gezien, een soort kroon of stralenkrans, vandaar de naam corona. Deze S-eiwitten zijn grote complexe eiwitten en bestaan uit meerdere onderdelen. Twee onderdelen zijn met name van belang:
1) Het Receptor Bindend Domein (RBD): dit is het gedeelte van het S-eiwit dat zich vastmaakt aan het menselijke celmembraan. Op het menselijke celmembraan bevinden zich receptoren, die daar allerlei nuttige functies hebben. Eén daarvan is de ACE2 receptor. Deze is betrokken bij de regulering van de bloeddruk. Na de SARS uitbraak van 2003 had men het vermoeden dat deze receptor als ingang voor het virus diende. Experimenten met onder andere muizen als proefdieren bevestigden dit. Twee groepen muizen werden gebruikt die onderling identiek waren, met uitzondering van de ACE2 receptor. Bij de ene helft was deze receptor uitgeschakeld (knock-out muizen). Na besmetting van de muizen met SARS-CoV werden de knock-out muizen nauwelijks of niet ziek, in tegenstelling tot de normale muizen (Kuba et al., 2005).
2) De cleavage site: dit is het deel van het S-eiwit dat ervoor zorgt dat het virus ook daadwerkelijk de cel in kan. Het bevindt zich normaal gesproken in inactieve vorm op het S-eiwit, maar wordt, na koppeling op de ACE2 receptor, actief gemaakt. Deze activering wordt uitgevoerd door enzymen op het celmembraan van de gastheercel zelf. Na de activering is het instaat de virale enveloppe te laten fuseren met het celmembraan. Het virale RNA kan daardoor in het cytoplasma komen, met alle gevolgen van dien (Kleine-Weber et al., 2018).

Dat SARS-CoV-2 zoveel meer om zich heen grijpt dan in 2003 heeft veel te maken met mutaties in het virale RNA. Door deze mutaties kunnen onder andere de S-eiwitten van het virus van vorm veranderen. Deze eiwitten gebruikt het virus om een menselijke gastheercel binnen te dringen. Hierbij moet er een soort sleutel-slot combinatie ontstaan tussen dit S-eiwit en eiwitten op het menselijke celmembraan. Het eiwit op het menselijke celmembraan dat als poort dient voor SARS-CoV-2 is het ACE2-eiwit. Dit eiwit komt onder andere tot expressie bij cellen in de luchtwegen (Hamming et al., 2004). Door mutaties in het virale RNA wordt voortdurend de sleutel, het S-eiwit, aangepast. De meeste aanpassingen zullen niet of slecht passende sleutels opleveren. Sommige mutaties zullen echter de sleutel juist behoorlijk passend, of zelfs heel goed passend maken. Het gevolg is dat het virus dan de cel binnen kan dringen. Door voor SARS-CoV-2 gunstige mutaties, is het virus behoorlijk goed in staat een cel binnen te dringen.

Nu het SARS-CoV-2 virus de wereld rondgaat wil niet zeggen dat het nu, nu het effectief RNA heeft, niet meer muteert. Het RNA is namelijk niet stabiel en zal continue blijven veranderen (figuur 2). SARS-CoV-2 kent dan ook een typische nucleotide substitutie snelheid van 8 x 10^-4 per locatie per jaar (Nextstrain, 2020). Het is dus bijvoorbeeld geen hogere mutatiesnelheid die de huidige uitbraak veroorzaakt zou hebben, maar normale toevallige processen hebben ervoor gezorgd dat er een heel geschikt S-eiwit is ontstaan.

Figuur 2. Verspreiding van het SARS-CoV-2 virus vanaf 2019. Na de start van de uitbraak in de Wuhan-regio ontstaan al gelijk diverse varianten van SARS-CoV-2. In Europa aangekomen zijn er nog meer afwijkende mutaties ontstaan ten opzichte van de variant in China. Zelfs in Noord-Brabant hebben niet alle SARS-CoV-2 virussen exact dezelfde RNA-code. Bron: Nextstrain (2020).

De ziekteverschijnselen

SARS is de afkorting van de ziekte die veroorzaakt wordt door het SARS coronavirus (SARS-CoV). Omdat het huidige coronavirus sterk lijkt op SARS-CoV heet het nu officieel SARS-CoV-2. Dit nieuwe virus veroorzaakt de ziekteverschijnselen die samen COVID-19 genoemd worden. Ondanks dat ze sterk op elkaar lijken zijn er wel verschillen. SARS-CoV bleek veel dodelijker (9,5%), tegenover voorlopig circa 4% voor SARS-CoV-2. Goed om te noemen is dat ook het MERS-CoV virus, dat met enige regelmaat in het Midden-Oosten opduikt, behoort tot deze familie van coronavirussen.

SARS staat voor Severe Acute Respiratory Syndrome. Een patiënt die hieraan lijdt vertoont daarom ernstige moeilijkheden met de ademhaling. Besmetting met het virus treedt op door inademing van lucht met daarin aanwezige virusdeeltjes. Zoals reeds genoemd hebben divers celtypen in de longen de ACE2 receptor, wat een voorwaarde is voor het virus om een cel binnen te kunnen dringen. Eenmaal binnengedrongen gaat het virale RNA gekopieerd worden met behulp van celorganellen in de gastheercel. Cellen raken hierdoor ontregeld, gaan minder functioneren of gaan zelfs dood. Hierdoor gaan de longen als geheel ook minder goed functioneren. Als gevolg van de infectie ontstaat er ook een ontstekingsreactie waarbij longweefsels opzwellen. Deze zwellingen zorgen ervoor dat de ademhaling lastiger verloopt. Ter hoogte van de alveoli (longblaasjes) functioneert de gaswisseling minder goed. Doordat ook de weefsels op het niveau van de longblaasjes beschadigt raken kan er vocht vanuit de bloedvaten de longen in lekken (Tse et al., 2004).

Normaal gesproken worden de longen schoongehouden door een combinatie van slijm producerende cellen en trilhaarcellen. Ingeademd vuil, stof en ziekteverwekkers blijven in het slijm steken. De trilhaarcellen werken dat slijm vervolgens omhoog naar de keelholte. Hier kan het doorgeslikt of uitgespuugd worden. Doordat het coronavirus ook de trilhaarcellen beschadigt (juist deze cellen hebben veel ACE2 receptoren; Jia et al., 2005) blijft deze rommel dus achter in de longen. Combineer dat met de vochtopbouw vanuit de bloedvaten rondom de longblaasjes, en het gevolg is dat er een minder fraaie ophoping optreedt van vocht, slijm, dode cellen en pus. Dit alles bemoeilijkt de ademhaling meer en meer.

Ondertussen is het immuunsysteem koortsachtig (letterlijk) bezig het virus te bestrijden. Het gaat daarbij soms te agressief te werk. Het beschadigt dan ook nog de gezonde delen van de longen, waardoor de toestand van de patiënt nog verder achteruit gaat. In dat stadium kan het gebeuren dat de longen van de patiënt overstroomt beginnen te raken. De patiënt komt te lijden aan wat Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) wordt genoemd. Dit is een levensbedreigende situatie, en menig coronapatiënt is hieraan bezweken: Bij circa 1 op de 100 coronapatiënten ontwikkeld zich dit syndroom, en daarvan komt 30-40% te overlijden. Patiënten die reeds een slechte(re) longconditie hadden lopen een veel hoger risico in ARDS terecht te komen (Burling, 2020).

De kans om als gevolg van een coronabesmetting ernstig ziek te worden, op de intensive care terecht te komen, en eventueel te overlijden is het hoogst onder de mensen >65 jaar. Menig jong(er) persoon denkt daarom niet tot de risicogroep te behoren. Gegevens van Amerikaanse patiënten (CDC, 18 maart 2020) laten echter zien dat de leeftijdscategorie 20-44 ook zeker tot de risicogroepen behoort. Weliswaar is de kans op overlijden dan zeer laag, maar men kan er toch behoorlijk ziek van zijn (figuur 3). Dit maakt ook duidelijk dat ook jongvolwassenen zich aan de voorschriften voor sociale beperkingen moeten houden. Zij kunnen het virus net zo makkelijk oplopen en verspreiden als ieder andere volwassene.

Figuur 3. De spreiding onder Amerikaanse coronapatiënten op 18 maart 2020. Bron: CDC, 2020.

Opvallend in de statistieken is de minieme kans dat iemand onder de 20 jaar ernstig ziek wordt als gevolg van een coronabesmetting (het is niet zo dat je vanaf je 20e jaar opeens een veel grotere kans hebt op het krijgen van corona, het is een geleidelijke overgang, maar omwille van de statistiek zijn hier verschillende leeftijdscategorieën gemaakt). De reden hiervan is dat het immuunsysteem van kinderen nog niet zo ver ontwikkeld is als bij volwassenen. Wanneer het immuunsysteem een ziekteverwekker signaleert komt de gebruikelijke immuunreactie op gang. Het immuunsysteem maakt voor de bestrijding van de ziekteverwekker onder andere gebruik van bepaalde signaalstoffen die cytokinen genoemd worden. Met name bij volwassen patiënten, waar het immuunsysteem goed is ontwikkeld, raakt dit systeem soms ontregeld en ontaard dit in een ware cytokinestorm in het lichaam (Mehta et al., 2020). Hierdoor vernietigen de witte bloedcellen niet alleen de zieke cellen, maar ook veel gezonde cellen. Dit leidt tot ernstige problemen in de longen en het wordt gezien als een oorzaak voor het ontstaan van het reeds genoemde ARDS.

Vooruitblik

Het is mogelijk dat er in de toekomst een SARS-CoV-3 opduikt die de dodelijkheid van SARS-CoV combineert met de hogere besmettelijkheid van SARS-CoV-2. Bij een dergelijke uitbraak moet de mensheid zich serieus zorgen gaan maken. Laat de overheden het daarom bij een eventuele SARS-CoV-3 (of een hoger nummer) niet weer zover laten komen dat ik mijn 3e en 4e alinea weer zou moeten herhalen…

Ondertussen verschijnen er allerlei berichten dat men potentiële medicijnen aan het ontwikkelen is. Ook is men zelfs al overgegaan tot het toedienen van die middelen (Edwards, 2020). Diverse medicijnen worden specifiek ingezet om de cellulaire route te blokkeren die SARS-CoV en SARS-CoV-2 gebruiken om een cel binnen te dringen (Vincent et al., 2005). Een optie is om een oplosbaar en zelfstandig aanwezig RBD (Receptor Bindend Domein) te ontwikkelen. Deze kan bijvoorbeeld via een ademapparaat verneveld ingeademd worden, waarna het in de longen bind aan de ACE2 receptoren. Deze receptoren zijn dan bezet, waardoor het coronavirus er met zijn eigen S-eiwit niet meer op vast kan hechten (Fang et al., 2020). Hierdoor kan het niet de cel binnendringen en wordt de cel ook niet meer ziek (figuur 4).

Andere medicijnen blokkeren de werking van sommigen enzymen op het celmembraan, die de cleavage site op het S-eiwit anders zouden activeren. Ook dit blokkeert het binnendringen van het virus.

In het algemeen wordt geadviseerd om dit type middelen in een combinatie toe te dienen aan een patiënt. Hierdoor wordt het virus van verschillende kanten aangevallen en heeft het minder kans om immuun te raken voor één middel.

Een derde methode is actieve vaccinatie door middel van het ontwikkelen van een vaccin. Hierdoor kan het immuunsysteem op een veilige manier immuniteit opbouwen.

Ook bestaat de mogelijkheid om via passieve vaccinatie rechtstreeks antistoffen te ontwikkelen en deze bij patiënten in te spuiten. Diverse onderzoekers gaven aan dat ze een dergelijke antistof hebben gevonden (Nu.nl, 14 maart 2020; Nu.nl, 18 maart 2020). Voordat dat echter veilig werkend toegediend kan worden zijn we minstens maanden verder.

Een opmerkelijk bericht kwam verder uit China, namelijk dat Chinese artsen begonnen zijn met het intraveneus toedienen van grote hoeveelheden vitamine C. Deze proef is momenteel lopende en er zijn nog geen conclusies getrokken (Peng, Z., 2020). Tussentijdse resultaten bieden echter hoop dat dit een effectieve ondersteuning van de patiënten zou kunnen betekenen (Saul, A.W., 2020).

Figuur 4. De blokkering van de ACE2 receptoren van een menselijke cel door middel van nagemaakte virus RBD’s. Bron: Kruse, 2020.

Een laatste interessant punt is hoe de overheid het virus het beste kan bestrijden buiten medicijnen om. De Chinese overheid koos voor een complete lock-down. In onder andere Nederland koos men daar bewust niet voor. Men koos voor de strategie van groepsimmuniteit (Scientias, 2020). Een lock-down zou als gevolg hebben dat het virus na opheffing daarvan weer in volle hevigheid zou kunnen losbarsten. Omdat weinig mensen immuniteit hebben opgebouwd door de totale lock-down begint alles weer van voren af aan. Houdt dit in dat we in China een tweede uitbraak kunnen verwachten? Of is dat lock-down scenario ook gewoon effectief? In hoeverre is eigenlijk de theorie van groepsimmuniteit kloppend? Het zijn allemaal terechte vragen, maar daar is op dit moment nog niet altijd een duidelijk antwoord op. Om premier Rutte te citeren ‘’Feit is dat je in een crisis als deze met 50% van de kennis 100% van de besluiten moet nemen.”

Bronnen

Burling, S. (2020). When coronavirus kills, the lung condition ARDS can be the culprit. Here’s what you need to know. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://www.inquirer.com/health/coronavirus/coronavirus-ards-acute-respiratory-distress-syndrome-pneumonia-penn-rutgers-20200317.html

CDC. (2020). Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) — United States, February 12–March 16, 2020. Geraadpleedg op 21 maart 2020 via https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6912e2.htm?s_cid=mm6912e2_w

Cheng, V.C.C., Lau, S.K.P., Woo, P.C.Y. & Yuen, K.Y. (2007). Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus as an Agent of Emerging and Reemerging Infection. Clinical Microbiology Reviews, 20(4), 660-694.

Edwars, E. (2020). Experimental drug holds promise for treating the coronavirus. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://www.nbcnews.com/health/health-news/experimental-drug-holds-promise-treating-coronavirus-n1158316

Fang, L., Karakiulaiks, G. & Roth, M. (2020). Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30116-8

Geraghty, J. (2020). We Are in This Crisis Because of the Decisions of the Chinese Government. Geraadpleegd op 20 maart 2020 via https://www.nationalreview.com/corner/coronavirus-crisis-caused-by-decisions-chinese-government/

Hamming, I., Timens, W., Bulthuis, M.L.C., Lely, A.T., Navis, G.J. & Goor, van, H. (2004). Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. The Journal of Pathology, 203(2), 631-637.

Hille, K. & White, E. (2020). Containing coronavirus: lessons from Asia. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://www.ft.com/content/e015e096-6532-11ea-a6cd-df28cc3c6a68

Jia, H.P., Look, D.C., Shi, L., Hickey, M., Pewe, L., Netland, J., … McCray, P.B. (2005). Journal of Virology, 79(23), 14614-14621.

Kleine-Weber, H., Elzayat, M.T., Hoffmann, M. & Pöhlmann, S. (2018). Functional analysis of potential cleavage sites in the MERS-coronavirus spike protein. Scientific Reports, 8.

Kruse, R.L. (2020). Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://f1000research.com/articles/9-72

Kuba, K., Imai, Y., Rao, S., Gao, H., Guo, F., Guan, B., … Penninger, J.M. (2005). A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury. Nature Medicine, 11, 875-879.

Mehta, P., McAuley, D.F., Brown, M., Sanchez, E., Tattersall, R.S. & Manson, J.J. (2020). COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Nextstrain. (2020). Genomic epidemiology of novel coronavirus. Geraadpleegd op 20 maart 2020 via https://nextstrain.org/ncov?dmin=2020-01-05&fbclid=IwAR0O_6P5bJE17dyBzmzTatbL6vMQep8o1ImYLagIOJaV4xnKDvEaqT39vNw&l=radial
Nu.nl. (14 maart 2020). Experts claimen vondst antistof tegen corona, maar middel nog ver weg. Geraadpleegd op 14 maart 2020 via https://www.nu.nl/coronavirus/6037493/experts-claimen-vondst-antistof-tegen-corona-maar-middel-nog-ver-weg.html

Nu.nl. (18 maart 2020). Ook Gentse onderzoekers vinden mogelijk antilichaam tegen coronavirus. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://www.nu.nl/wetenschap-quest/6038576/ook-gentse-onderzoekers-vinden-mogelijk-antilichaam-tegen-coronavirus.html

Peng, Z. (2020). Vitamin C Infusion for the Treatment of Severe 2019-nCoV Infected Pneumonia. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04264533

Saul, A.W. (2020). In China drie vitamine C-studies goedgekeurd. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://bibliotheek.ortho.nl/39445/media-aanval-op-vitamine-c-behandeling-bij-covid-19-coronavirus/

Scientias. (2020). In de coronacrisis is niets zeker – ook het ontwikkelen van groepsimmuniteit niet. Geraadpleegd op 21 maart 2020 via https://www.scientias.nl/in-de-coronacrisis-is-niets-zeker-ook-het-ontwikkelen-van-groepsimmuniteit-niet/

Tse, G.M.K., To, K.F., Chan, P.K.S., Lo, A.W.I., Ng, K.C., Wu, A. … & Ng, H.K. (2004). Pulmonary pathological features in coronavirus associated severe acute respiratory syndrome (SARS). Journal of Clinical Pathology, 57(3), 260-265.

Vincent, M.J., Bergeron, E., Benjannet, S., Erickson, B.R., Rollin, P.E., Ksiazek, T.G., Seidah, N.G. & Nichol, S.T. (2005). Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology Journal, 2.

Wang, L.F. & Eaton, B.T. (2007). Bats, civets and the emergence of SARS. Current Topics in Microbiology and Immunology, 315, 325-344.

Webster, R.G. (2004). Wet markets–a continuing source of severe acute respiratory syndrome and influenza? Lancet, 363(9404), 234-236.

LEUK ARTIKEL?
Bent u blij met dit artikel? Het onderhoud en de ontwikkeling van deze website vragen financiële offers. Zou u ons willen steunen met een maandelijkse bijdrage? Dat kan door ons donatieformulier in te vullen of een bijdrage over te schrijven naar NL53 INGB000 7655373 t.n.v. Logos Instituut. Logos Instituut is een ANBI-stichting en dat wil zeggen dat uw gift fiscaal aftrekbaar is.